Podłoże genetyczne

Krótkie wyjaśnienie terminów przydatnych do zrozumienia niniejszego opracowania

Białko - cząsteczka będąca łańcuchem złożonym z aminokwasów; powstaje w komórce dzięki "przetłumaczeniu" informacji genetycznej zapisanej w DNA, na język białka; w organizmie istnieje bardzo wiele rodzajów białek, które pełnią bardzo różne funkcje, np. regulatorowe, strukturalne (budują określone struktury w komórkach i poza nimi), transportowe, czy enzymatyczne. Fibrylina-1 jest białkiem.

Choroby genetyczne - choroby będące wynikiem wystąpienia nieprawidłowości w materiale genetycznym. Chromosom - struktura w jądrze komórkowym, będąca długą cząsteczka upakowanego DNA, mająca postać zbliżoną do pałeczki; na chromosomach zlokalizowane są geny; od każdego z rodziców dziedziczymy po 23 chromosomy (w sumie mamy ich 46), zatem nasz materiał genetyczny to 23 pary chromosomów (każda taka para to chromosomy homologiczne; mamy po dwie kopie każdego genu, po jednej w każdym chromosomie homologicznym; w parze chromosomów homologicznych mamy jeden chromosom pochodzący od ojca i jeden od matki; chromosomy homologiczne mają podobną budowę i takie samo umiejscowienie poszczególnych genów). DNA - kwas dezoksyrybonukleinowy, cząsteczka, występująca w jądrze komórkowym wszystkich komórek organizmu, która zwiera informację genetyczną, m.in. informacje o budowie wszystkich białek, jakie są produkowane w komórce; każda komórka człowieka, za wyjątkiem komórek jajowych i plemników, zawiera DNA w postaci 46 chromosomów (komórki rozrodcze mają tylko połowę informacji genetycznej, czyli 23 chromosomy). Fibrylina - białko, będące obok innego białka, elastyny, głównym składnikiem włókien elastycznych; włókna elastyczne są elementem tkanki łącznej i występują najliczniej w ścianie tętnic, płucach i skórze1. Gen - odcinek DNA, w którym zapisana jest informacja na temat jednego białka Mutacja - zmiana materiału genetycznego komórki, która nie została naprawiona i może być dziedziczona; niektóre mutacje mogą być przyczyną chorób genetycznych. Mutacje dominujące - mutacje, których obecność tylko w jednej kopii zmutowanego genu (pochodzącej od jednego z rodziców) wystarcza, by w organizmie ujawnił się efekt tej mutacji (np. w postaci choroby genetycznej); w przeciwieństwie do nich, w mutacjach recesywnych, muszą być uszkodzone 2 kopie genu, by doszło do wystąpienia efektów mutacji

Mutacje fibryliny-1 u osób z zespołem Marfana - obowiązujący do niedawna model dominacji negatywnej

Mutacje, odpowiedzialne za wystąpienie zespołu Marfana, znane są już od lat 90 XX wieku i dotyczą genu kodującego fibrylinę-1. Zespół Marfana jest chorobą genetyczną o charakterze dominującym.

Do niedawna powszechnie przyjętym modelem, który wyjaśniałby wpływ mutacji w genie fibrliny-1, na wystąpienie objawów zespołu Marfana, był model dominacji negatywnej (w wydawnictwach podręcznikowych można było często spotkać opis właśnie zespołu Marfana, jako przykładu dominacji negatywnej). W takiej sytuacji mutacja prowadzi do produkcji w organizmie nieprawidłowego białka i białko to przeszkadza normalnemu białku w pełnieniu fizjologicznych funkcji. Zwykle ma to miejsce w przypadku, gdy produkt białkowy jest multimerem, czyli dużą cząsteczką zbudowaną z wielu podjednostek białkowych, a wbudowanie nieprawidłowych podjednostek zaburza strukturę takiego układu2. Takim właśnie mulitimerem są włókna tkanki łącznej, w których budowie uczestniczy fibrylina-1.

Powyższy pogląd na istotę powstawania zaburzeń w zespole Marfana, wiązał się z przekonaniem, że osoby chore na zespół Marfana rodzą się ze strukturalnie osłabioną tkanką łączną, co niesie ze sobą ryzyko późniejszych uszkodzeń tej tkanki. W takim wypadku trudno byłoby sobie wyobrazić przyczynowe leczenie zespołu Marfana, które musiałoby polegać na wzmocnieniu tkanki łącznej w ciele chorej osoby.

Co to jest TGF-beta i jaki ma związek z zespołem Marfana? - Propozycja nowego modelu tzw. haploniewydolności

Model tzw. haploniewydolności tłumaczy wystąpienie efektu mutacji, jako skutku zbyt niskiego poziomu produkcji białka, nie zabezpieczającego potrzeb komórki i organizmu1. Istnieją dowody świadczące o tym, że raczej spadek produkcji fibryliny-1, a nie obecność jej zmutowanej postaci (jako skutku mutacji w genie fibryliny-1, obecnej u osób z zespołem Marfana), może być czynnikiem krytycznym dla utraty funkcji przez fibrylinę-1 i w konsekwencji prowadzić do wystąpienia objawów choroby.

TGF-β jest białkiem należącym do dużej grupy białek (zwanych cytokinami) oddziaływujących w różnorodny sposób na komórki i regulujących bardzo wiele procesów w sposób podobny do hormonów. Białka te są wydzielane w organizmie ludzkim przede wszystkim przez komórki układu odpornościowego. TGF-β to skrót od angielskiej nazwy białka - transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor). Jest on produkowany w przez wiele typów komórek, między innymi przez komórki nerek oraz płytki krwi. TGF-β działa między innymi przeciwzapalnie oraz może stymulować tworzenie się nowych naczyń krwionośnych i produkcję białek tkanki łącznej. Istnieją przesłanki sugerujące, że TGF-β może odgrywać rolę w niektórych schorzeniach tkanki łącznej.

Jednak, co łączy TGF-β z zespołem Marfana? Otóż, jak się przypuszcza, fibrylina-1 to prawdopodobnie nie tylko zwyczajne białko tzw. strukturalne, uczestniczące w jedynie w budowie włókien tkanki łącznej. Badania przeprowadzone na myszach z genetycznie zmodyfikowanym genem kodującym fibrylinę-1, sugerują, że fibrylina-1, może mieć wpływ na funkcjonowanie TGF-β.

Badania przeprowadzone na mysim modelu zespołu Marfana (model taki uzyskano dzięki zastosowaniu modyfikacji genetycznych w genie fibryliny-1 u myszy i występują w nim podobne do ludzkich, problemy z aortą i zastawkami serca), dostarczyły niezwykle ciekawej obserwacji: w zespole Marfana występuje mniejsza niż normalnie ilość fibryliny-1. Fibrylina-1 m.in. umożliwia komórkom ściany aorty, niezbędny do prawidłowego funkcjonowania, kontakt z tkanką łączną. Przy niedostatecznej ilości fibryliny-1 dochodzi do zaburzenia równowagi tego układu i wydzielania różnych czynników uszkadzających tkankę łączną aorty i zastawek serca. Do czynników takich należy TGF-β, którego nadmierne wydzielanie w ścianie aorty obserwuje się w zespole Marfana.

Co nowego oznaczaja dla chorych na zespół Marfana powyższe odkrycia naukowe?

Badania nad molekularnym podłożem chorób stanowią pierwszy krok do zrozumienia istoty schorzenia i jego patogenezy, a dalej do efektywnego i skutecznego leczenia. W historii badań nad zespołem Marfana odkrycie związku mutacji w genie fibryliny-1 z występowaniem tej choroby, stanowi początek drogi, w której naukowcy starają się poznać istotę tego schorzenia. Niedawno dokonane odkrycia związane z rolą, jaką w tej chorobie odgrywa TGF-β, rzucają nowe światło na patogenezę zespołu Marfana, oraz odsłaniają zupełnie nowe, potencjalne drogi terapii.

Nowe spojrzenie na zespół Marfana, uwzględniające pogląd, iż w chorobie tej dochodzi do deficytu fibryliny-1 i do związanych z tym zaburzeń w macierzy zewnątrzkomórkowej, prowadzi do wniosku, że w zespole Marfana mamy do czynienia z nabytą patologią tkankową. I właśnie ten fakt, ma decydujące znaczenie z punktu widzenia terapii przyczynowej. Ponadto, jak się wydaje, w powstanie większości objawów zespołu Marfana (za wyjątkiem przemieszczenia soczewki), mogą być zaangażowane zaburzenia w funkcjonowaniu TGF-β.

"Być może w niedługim czasie będziemy mogli zobaczyć zastosowanie blokady TGF-β, zamiast blokady receptorów β-adrenergicznych, jako bardziej efektywnego leczenia wielu aspektów zespołu Marfana - i to właśnie terapia jest ostatecznym celem zrozumienia tego skomplikowanego fenotypu"

P. H. Byers. JClinInvest. 2004, 114: 161-163

Komentarze   

#1 Reska 2014-10-29 15:13
Geny mniej tajemnicze

Dwa względnie częste, genetyczne, wieloukładowe schorzenia tkanki łącznej - zespół Marfana i zespół Ehlersa-Danlosa to choroby związane z zaburzeniami budowy białek strukturalnych. Są to choroby, w których w obrębie jednego genu może dochodzić do licznych mutacji, na dodatek w różnych pozycjach. Opisano ponad 200 mutacji genu fibrylliny-1 i niemal u każdego chorego stwierdza się inną mutację. Zespoły te cechuje zmienna ekspresja i duży stopień penetracji patologicznych genów, co za tym idzie, że chore dzieci mogą mieć rodziców ze zmutowanym genem bezobjawowych bądź skąpoobjawowych, u których diagnoza nigdy nie została postawiona.

Zespół Marfana jest rezultatem uszkodzenia genu FBN1 kodującego fibryllinę, zidentyfikowanego na chromosomie 15q21. Jest to glikoproteina, będąca jednym z głównych składników włókien tworzących macierz zewnątrzkomórkową, stanowiąca swego rodzaju rusztowanie, na podłożu którego polimeryzują dołączane podjednostki tropoelastyny; wszystkie wymienione komponenty wchodzą w skład włókien elastynowych. Szczególnie duże ilości tego rodzaju włókien znajdują się w ścianie aorty, ścięgnach oraz w obwódce rzęskowej soczewki i te narządy są miejscem głównych zaburzeń charakterystycznych dla zespołu Marfana.

Wyhodowanie myszy z usuniętym genem FBN1, u których rozwijały się analogiczne zmiany chorobowe jak u chorych na zespół Marfana pozwoliło na potwierdzenie przypuszczenia, że to jego mutacje są odpowiedzialne za rozwój choroby. Dotychczas zidentyfikowano kilkadziesiąt mutacji w tym genie, w większości przypadków zmieniających sens pojedynczego kodonu. Nieprawidłowa fibryllina-1 powstająca w wyniku tych mutacji zapobiega agregacji pozostałych białek wchodzących w skład włókna. Dzieje się tak pomimo obecności normalnych cząsteczek fibrylliny-1 powstających dzięki drugiemu allelowi genu FBN1 zjawisko to nazywa się dominacją negatywną.

Charakterystyczną triadę objawów w zespole Marfana (nadmierny wzrost i wydłużenie kończyn, przemieszczenie soczewki i zaburzenia widzenia, tętniakowate poszerzenie aorty rozpoczynające się w obrębie jej części wstępującej) stwierdza się jedynie w ciężkich przypadkach. W obrazie klinicznym tego zespołu rzadko występują wszystkie opisane wyżej zmiany. U pacjentów z ciężkimi zmianami w układzie krwionośnym i narządzie wzroku mogą nie występować znaczące odchylenia w układzie kostnym i vice versa.

Za zmiennością fenotypów w chorobie Marfana stoi najpewniej heterogenność aberracji genetycznych, jednakże wszystkie one, co wykazano dzięki analizom molekularnym, dotyczą loci 15q21.1.

Zidentyfikowany został także gen FBN2, znajdujący się na chromosomie 5q3, kodujący fibryllinę-2. Mutacje w obrębie tego genu są przyczyną innej, znacznie rzadszej choroby dziedziczonej autosomalnie dominująco - wrodzonej arachnodaktylii przykurczowej, czyli zespołu Beals`a i Hechta, dziedziczącego się autosomalnie dominująco, a charakteryzującego się licznymi przykurczami stawowymi, arachnodaktylią, ciężką kifoskoliozą, anomaliami małżowin usznych i hipoplazją mięśniową. Duża część przypadków zespołu Beals`a jest prawdopodobnie źle zdiagnozowana, ponieważ jego fenotyp nakłada się z fenotypem zespołu Marfana.

Schorzenie charakteryzuje się różnorodną ekspresją. Wśród objawów okulistycznych nie stwierdza się podwichnięcia soczewek, ale występują inne wrodzone wady, np. ubytki tęczówki czy rogówki.

Także o wiele rzadziej obecne są charakterystyczne dla zespołu Marfana objawy ze strony układu krążenia, jednakże częściej notuje się wrodzone wady serca. Widoczna jest także różnica w wyglądzie zewnętrznym chorego: twarz jest zaokrąglona, a małżowiny uszne przeważnie charakterystycznie pokarbowane. Wspólnymi dla tych obu zespołów są zniekształcenia klatki piersiowej i kyfoskolioza. Odróżniają je występujące w zespole Beals`a mnogie, symetryczne przykurcze stawów (zarówno małych jak i dużych). Leczenie jast objawowe. Możliwe jest także prenatalne rozpoznanie zespołu.

Zespół Ehlersa-Danlosa stanowi heterogenną grupę chorób pod nazwą której kryje się co najmniej dziesięć schorzeń odrębnych biochemicznie i klinicznie, manifestujących się osłabieniem struktury tkanki łącznej w rezultacie błędów w strukturze kolagenu. Wszystkie one stanowią rezultat zaburzeń dotyczących syntezy lub struktury kolagenu, jednakże należy pamiętać, że nie wszystkie tego rodzaju defekty kolagenu wchodzą w skład zespołu Ehlersa-Danlosa. Takie choroby jak nieprawidłowe kościotworzenie (osteogenesis imperfecta), zespół Alporta i pęcherzowe złuszczanie naskórka (epidermolysis bullosa) również są skutkiem zaburzeń określonych typów kolagenu. Jego duże ilości znajdują się w skórze, ścięgnach i stawach, zatem objawy dotyczą przede wszystkim tych właśnie narządów. Kolagen o zaburzonej strukturze jest znacznie słabszy, dlatego skóra jest nadmiernie rozciągliwa i delikatna, a co za tym idzie  niezwykle wrażliwa nawet na niewielkie urazy, które powodują powstanie nieproporcjonalnie dużych ran. Podczas gojenia często przekształcają się one w atroficzne hiperpigmentowane blizny. Jakiekolwiek interwencje chirurgiczne napotykają olbrzymie trudności ze względu na zmiany w prawidłowym napięciu powłok. W stawach stwierdza się nadmierną ruchomość, np. możliwy jest przeprost kolana niemal do kąta prostego lub przeprost kciuka tak, że dotknie przedramienia. Dodatkowo istnieje stałe zagrożenie pojawieniem się patologicznych przemieszczeń powierzchni stawowych, czyli zwichnięć. Patologiczne zmiany występują także w narządach wewnętrznych. W zależności od rodzaju nieprawidłowego kolagenu choroba może się manifestować perforacją aorty lub jelita grubego (może do tego dojść w IV typie zespołu Ehlersa-Danlosa), błękitną barwą scieńczałej twardówki, pęknięciami rogówki i odklejaniem się siatkówki (typ VI), czy wypadaniem płatka zastawki mitralnej i powstawaniem przepuklin przeponowych (typ I).

Najczęściej spotykaną postacią zespołu Ehlersa-Danlosa wśród wariantów dziedziczonych autosomalnie recesywnie, jest typ VI, w którym dochodzi do mutacji w genie kodującym hydroksylazę lizyny, enzym uczestniczący w modyfikacjach postranslacyjnych kolagenu. Hydroksylaza lizyny wytwarza pomiędzy włóknami kolagenu znajdującymi się w macierzy zewnątrzkomórkowej wiązania krzyżowe, co ostatecznie stabilizuje jego strukturę. W przypadku jej braku, kolagen jest normalnie syntezowany i wydzielany do przestrzeni pozakomórkowej, ale tu nie dochodzi do ich prawidłowego łączenia, dlatego tak powstałe włókna są niestabilne i słabe, i nie spełniają swojej funkcji. Co ciekawe, tylko hydroksylacja kolagenu I i III jest zaburzona, inne (np. II, IV czy V) są hydroksylowane prawidłowo, jednak jak dotychczas nie jest jasne dlaczego.

Typ IV zespołu Ehlersa-Danlosa jest rezultatem nieprawidłowości w strukturze III typu kolagenu. W tym wariancie zespołu zidentyfikowano trzy różne rodzaje mutacji dotyczących genu kodującego łańcuchy pro ą1. Zaburzona może być szybkość syntezy łańcuchów pro ą1 (III), w innym przypadku defekt dotyczy wydzielania łańcuchów poza komórkę, jeszcze inne zaburzenia są przyczyną syntezy nieprawidłowych łańcuchów kolagenu. Te ostatnie przypadki (związane z produkcją nieprawidłowego kolagenu) są zwykle przekazywane autosomalnie dominująco. Niektóre mutacje przejawiają cechy dominujące negatywne, co jest przyczyną powstawania zmiennego spektrum objawów fenotypowych, najczęściej związanych ze spontanicznymi pęknięciami ścian naczyń krwionośnych, bogatymi w kolagen typu III.

Typ IX zespołu Ehlersa-Danlosa jest uzależniony od zaburzeń w metabolizmie miedzi. Do mutacji dochodzi w genie kodującym białko wiążące miedź. Rezultatem tej mutacji jest zredukowanie aktywności oksydazy lizylowej zależnej od miedzi, enzymu niezbędnego do krzyżowego łączenia włókien kolagenowych i elastynowych. Ów gen zlokalizowany jest na chromosomie X i choroba co jest dość niezwykłe dla zespołu Ehlersa-Danlosa jest przekazywana jako cecha recesywna sprzężona z płcią.

Do rzadkich schorzeń tkanki łącznej uwarunkowanych genetycznie, spowodowanych różnymi mutacjami kolagenu należy także Osteogenesis imperfecta - wrodzona łamliwość kości czyli zespół błękitnych białkówek. Przeciętnie choruje jedna osoba na 20 tysięcy.

Zaburzenie w dojrzewaniu kolagenu, który ulega sieciowaniu i polimeryzacji. Zmiany patologiczne dotyczą w głównej mierze białka kolagenu typu I, będącego głównym składnikiem strukturalnym kości. Jego patologiczna postać wbudowywana w struktury kostne powoduje tworzenie cienkich beleczek kostnych, w konsekwencji kości przyjmują długi kształt, a ich niska wytrzymałość prokuruje liczne złamania. Przyczyną bezpośrednią jest prawdopodobnie zaburzenie funkcji osteoblastów w tworzeniu prawidłowych struktur kostnych. Najgroźniejsze są złamania w życiu płodowym. Następne najczęściej zdarzają się wówczas, kiedy dziecko zaczyna chodzić. Niektóre powstają np. w czasie snu albo (jeśli chodzi o złamania żeber) nawet w wyniku ataku kaszlu. Najłagodniejszą odmianą tej choroby są złamania w wieku dojrzewania. Chorobę tę obok znacznej łamliwości kości cechuje wtórna osteoporoza, zaburzenia rozwoju zębiny, niebieskie zabarwienia białkówek oczu oraz występująca czasami głuchota na tle otosklerozy. Choroba może być przekazywana z pokolenia na pokolenie. Dotychczas nie istnieje skuteczne jej leczenie. Postępowanie polega na operacyjnych korekcjach deformacji oraz leczeniu usprawniającym. Objawy choroby występują z różnym nasileniem, tworząc formy choroby bardzo łagodne oraz takie, które powodują śmierć.

Bibliografia:

* Congenital contractural arachnodactyly (Beals syndrome) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16740166?dopt=Abstract

* Beals-Hecht syndrome w bazie Who Named It http://www.whonamedit.com/synd.cfm/1320.html

CONTRACTURAL ARACHNODACTYLY, CONGENITAL w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en) - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=121050

* Osteogenesis imperfecta - wiadomości. wp.pl

* K.Boczkowski-"Zarys genetyki medycznej.Podręcznik dla studentów medycyny - Warszawa 1990, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich

* Connor l. M.,Ferguson-Smith M.A.Podstawy genetyki medycznej Warszawa 1991,Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich

Google Translate  ||  Zmień wielkość tekstu na witrynie  |  Zmień kontrast wyświetlania witryny

Google Plus