WPROWADZENIE

Zespół Marfana – rzadka choroba, której przyczyna ukryta jest w genach.

Zespół Marfana jest genetycznie uwarunkowaną, wielonarządową i rzadką chorobą tkanki łącznej, która powstaje na skutek mutacji genu fibryliny-1. Defekt genetyczny, obecny  u większości chorych na zespół Marfana prowadzi do zaburzeń w obrębie trzech układów: układu kostnego, układu krążenia oraz narządu wzroku.

Mutacja genetyczna zaburza pracę całego organizmu, uwidacznia się w wyglądzie zewnętrznym i wpływa na stan zdrowia chorego. Gdy przyjrzymy się osobie dotkniętej zespołem Marfana naszą uwagę zwróci jej wysoki wzrost, szczupła sylwetka i niebywale długie ręce.

Co powoduje mutacja genu FBN1

W genie, którego mutacja prowadzi do rozwoju zespołu Marfana zapisana jest informacja na temat budowy białka zwanego fibryliną. Białko to stanowi główny składnik włókien elastycznych. Te z kolei znajdują się w wielu miejscach ludzkiego ciała: ścianach tętnic, ścięgnach, skórze, płucach, oczach oraz w chrząstce sprężystej. Mutacja genu FBN1, położonego na chromosomie 15 (15q21), sprawia że tkanka łączna, która powinna być podporą dla organizmu i zapewnić mocne połączenia między komórkami ciała człowieka, nie może należycie pełnić swojej funkcji, czego następstwem jest wystąpienie szeregu objawów.

Objawy zespołu Marfana w obrębie układu kostnego

Osoby z zespołem Marfana to osoby o ponadprzeciętnym wzroście i smukłej posturze ciała. Kobiety z ZM osiągają średnio 175 cm wzrostu, mężczyźni 191 cm. Kolejnym objawem są nieproporcjonalnie długie kończyny oraz palce u rąk i stóp (tzw. palce pająkowate).

Proporcje ciała zostają tutaj zaburzone – rozpiętość ramion jest za duża w stosunku do długości całego ciała. U części chorych obserwuje się również nadmierną ruchomość stawów oraz deformacje klatki piersiowej, albo w postaci klatki piersiowej „kurzej”, albo „szewskiej”. Ponad połowa dzieci dotkniętych zespołem Marfana boryka się też ze skrzywieniem kręgosłupa, głównie ze skoliozą. Zespół Marfana wiąże się ponadto z charakterystycznym wyglądem twarzy. Jest ona przeważnie pociągła, z wąską szczęką i stłoczonymi zębami.

Objawy zespołu Marfana w obrębie układu krążenia

W aortach osób z zespołem Marfana, na skutek ich poszerzenia często powstają tętniaki, które mogą w każdej chwili pęknąć i doprowadzić do nagłej śmierci. Dzieje się tak, ponieważ fibrylina jest czymś w rodzaju rusztowania dla naczyń krwionośnych. Bez niej są one mniej wytrzymałe na rozciąganie i łatwiej się rozwarstwiają. Można oczywiście temu zapobiec, wymaga to jednak szybkiej diagnostyki i odpowiedniego leczenia.

Objawy zespołu Marfana w obrębie narządu wzroku

Choroba osłabia więzadła, na których zawieszona jest soczewka oka, przez co bardzo łatwo może ona uleć przemieszczeniu lub zwichnięciu. Do innych problemów okulistycznych należą odklejenie siatkówki, krótkowzroczność czy zez. U chorych na zespół Marfana szybciej rozwija się też jaskra i zaćma.

Zespół Marfana w 75% jest dziedziczny

W 75% przypadków zespół Marfana ma charakter dziedziczny, tzn. mutacja, która wywołuje chorobę przenosi się z rodzica na dziecko. W pozostałych 25% to mutacja powstała de novo (od nowa). Zespół Marfana dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący. Po pierwsze oznacza to, że w takim samym stopniu chorują na niego chłopcy jak i dziewczynki.

Po drugie, wystarczy, że dziecko odziedziczy wariant uszkodzonego genu tylko od jednego   z rodziców, aby pojawiły się u niego objawy choroby. Ryzyko urodzenia się dziecka z ZM   u pary, w której jeden z partnerów posiada mutację w genie FBN1 wynosi zatem 50%.

Badania genetyczne i ich rola w diagnostyce zespołu Marfana

Choć badania genetyczne w kierunku zespołu Marfana są już dostępne w Polsce, to nie stanowią jeszcze podstawy diagnostyki, a chorobę rozpoznaje w oparciu o objawy kliniczne (kryteria kliniczne zgodne z klasyfikacją Ghent 2011). Jest to spowodowane przede wszystkim ich wysoką ceną i brakiem refundacji. Ceny wahają się od 2000 do nawet 6000 złotych, w zależności od zakresu badania. Nie ma też na razie żadnych przesiewowych badań genetycznych, którymi można by objąć pacjentów w celu wykrycia choroby. Warto też wiedzieć, że mutacja genu FBN1 nie jest mutacją charakterystyczną wyłącznie dla Zespołu Marfana. Niestwierdzenie mutacji również nie oznacza, że pacjent nie posiada choroby.      W tym przypadku bardzo ważne jest więc poradnictwo genetyczne. Podczas takiej specjalistycznej konsultacji lekarz genetyk jest w stanie z dużym prawdopodobieństwem ustalić z jakim zespołem ma do czynienia. Niemniej jednak wyniki badań genetycznych mogą stanowić istotną pomoc. To dobre rozwiązanie jeśli mamy do czynienia z zespołem marfanopodobnym lub, gdy objawy występujące u pacjenta są nietypowe. Badaniami genetycznymi w kierunku zespołu Marfana powinni zostać również objęci członkowie rodziny chorego, w tym małe dzieci, u których nie ujawniły się jeszcze najbardziej charakterystyczne objawy choroby.

Autor: Natalia Jeziorska, www.Genetyczne.pl,

 

Opis Zespołu Marfana

Przyczyną zespołu Marfana jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu kolagenu  oraz substancji podstawowej tkanki łącznej. Gen odpowiedzialny za achondrodaktylię nazwano FBN1 (gen fibrylliny) i zlokalizowano go na ramieniu długim chromosomu 15 (15q21.1) Gen powodujący powstawanie tego zespołu charakteryzuje się wysokim stopniem penetracji i zmienna ekspresją w 25% przypadków są to nowe mutacje. Gen koduje fibryllinę, białko o masie 350kD, które jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowym mikrofibrylli.

Kryteria dziedziczenia autosomalnego dominującego

Cecha (choroba) ujawnia się już u heterozygot (Aa); stan homozygotyczności (AA) dla patologicznego genu spotyka się rzadko, gdyż najczęściej jest letalny.  Ze związku heterozygoty Aa z osoba zdrową (aa) 50% potomstwa jest obarczone cechą (chorobą) a 50% to osobnicy zdrowi (aa), u których nie występuje zmutowany gen warunkujący wystąpienie danej choroby. Jeżeli oboje rodzice są heterozygotami (Aa) to 25% potomstwa będzie chorymi homozygotami (AA), 50% - chorymi heterozygotami (Aa), a 25% - zdrowymi homozygotami (aa).
Cecha (choroba) występuje z jednakową częstością u obu płci „pionowe” przekazywanie cechy z pokolenia na pokolenie Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od ”Stopnia penetracji patologicznego genu". Gdy geny dominujące wykazują niepełną penetrację obserwuje się zjawisko „wyciszenia” typowych objawów chorobowych, aż do pełnego ich zaniku. Stopień penetracji genu zależy od wieku probanta. Zmiennej ekspresji genu ( osoby z ta sama cecha w rodzinie wykazują różne nasilenie objawów).
Występowanie choroby autosomalnie dominującej może być wynikiem mutacji genu de novo, której główna przyczyna jest wiek ojca. Nasilenie objawów choroby może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego zmutowany gen.

Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki mezenchymalnej powodujący zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i w gałkach ocznych. Przyczyna zespołu jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej Chorobę tą dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący.

Tej choroby nie można zdiagnozować poprzez badania genetyczne z materiału biologicznego, gdyż jak do tej pory nie potrafimy odczytać kodu zmienionego genu /lub genów/ na tyle, aby precyzyjnie wskazać pochodzenie cech fizycznych u osoby, której dotyczy badanie.

Ponad 75% chorych dziedziczy chorobę po rodzicach lub krewnych, 25% to tzw. nowe mutacje genów.
Choroba obejmuje najczęściej układ krążenia (z zaburzeniami tętniaka aorty i wypadanie płatka zastawki), układ kostny (zmiany w obrębie kręgosłupa i klatki piersiowej) oraz narząd wzroku (krótkowzroczność, przemieszczenie czy zwichnięcie soczewki). Skóra jest nadmiernie elastyczna. Pojawia się raz na 5000 urodzeń.

Do najczęstszych objawów należą:
- wysoka szczupła sylwetka  z nieproporcjonalnie długimi ramionami
- średnia długość ciała noworodka 53 ±   4,4 cm dla chłopców, 52,5 ± 3,5 cm dla dziewczynek
- średni ostateczny wzrost 191,3 ± 9 cm dla mężczyzn, 175,4 ± 8,2 cm dla kobiet
- dysproporcja budowy: stosunek górnej do dolnej części ciała mniejszy niż 0,85
- stosunek zasięgu  ramion do wzrostu > 1,05
- długie, wykrzywione palce (pająkowatość palców)
- wąskie plecy
- zdeformowana klatka piersiowa (lejkowata, spłaszczona, poszerzona lub wystająca - tzw. kurza)
- nieproporcjonalnie wydłużona dolna część ciała
- długie, płaskie i wąskie stopy
- wydłużona, wąska czaszka
- wysoko wysklepione podniebienie tzw. "gotyckie"
- problemy stomatologiczne (stłoczenie zębów)
- nadmierna wiotkość stawów i więzadeł, bolesność stawów(koślawość kolan) - wady narządu wzroku:
- zwichnięcie i podwichnięcie soczewki  / krótkowzroczność  /  zwiększony wymiar gałki ocznej w osi długiej  /  płaska rogówka  /  jaskra  /  hipoplazja tęczówki  /  odwarstwienie siatkówki  /  zaćma
- wady układu sercowo-naczyniowego:
   niedomykalność zastawki aorty  /  niedomykalność zastawki mitralnej  /  wypadanie płatka zastawki mitralnej  /  zastoinowa niewydolność serca  /  wypadanie  płatka zastawki trójdzielnej  przedwczesne wapnienie pierścienia zastawki mitralnej  /   poszerzenie pnia aorty  /  tętniak rozwarstwiający aorty  /  tętniak aorty wstępującej (rzadziej w innych odcinkach) /  poszerzenie pnia płucnego
- rozstępy skórne
- zmniejszona ilość podskórnej tkanki tłuszczowej

Niektóre z objawów Zespołu Marfana

W poradzie genetycznej na podstawie sypmptomów ustalamy rodzaj zespołu wynikający z wady tkanki łącznej,
które wystepują w Zespole Marfana.

Badania genetyczne z materiału biologicznego w Zespole Marfana to pomimo wiedzy o pochodzeniu schorzeń w mojej opinii to jeszcze przynajmniej kilka lat badań aby zuzyskać dostatateczną wiedzę oraz medotodę badania tzw. przesiewowego. .
Moją wiedzę opieram na mało zbadanym powiązaniu relacji zmienionego genu do rodzaju i wielkości zmian w narządach wewnętrznych wynikających z mutacji genetycznej.

Porada genetyczna powinna byc wystarczająca do rozpoznania i orzeczenia o rodzaju zespołu genetycznego.

KRYTERIA ROZPOZNANIA ZESPOŁU MARFANA (Kryteria Ghent)

I. De-nowo lub - II. z wywiadu rodzinnego

I. Ujemny wywiad rodzinny:
1. powiększenie korzenia aorty (średnica Ao ≥ 2cm) oraz jedna cecha z poniższych:
przemieszczenie soczewki patogenna mutacja genu FBN1 - w ocenie ogólnoustrojowej ≥ 7 punktów
lub
2. przemieszczenie soczewki oraz mutacja genu FBN1 związana z powiększeniem aorty

II. Dodatni wywiad rodzinny oraz jedna z poniższych cech:

powiększenie średnicy aorty ( średnica Ao ≥ 2 cm, wiek < 20 r.ż; średnica Ao ≥3 cm, wiek ≥ 20 r.ż.)
przemieszczenie soczewki - w ocenie ogólnoustrojowej ≥ 7 punktów
 

Ocena ogólnoustrojowa (systemic score)
Cecha fizyczna Punktacja
Objaw nadgarstka i kciuka 3
Objaw nadgarstka lub kciuka 1
Klatka piersiowa kurza 2
Klatka piersiowa szewska lub asymetria klatki piersiowej 1
Deformacje tyłostopia 2
Płaskostopie 1
Odma opłucnowa 2
Poszerzenie przestrzeni zewnątrzoponowej kręgosłupa /dural ectasia/ 2
Zwichnięcie panewki kości udowej 2
Zmniejszony stosunek górnego segmentu ciała do dolnego i zwiększony stosunek rozpostartych ramion do długości ciała 1
Skolioza lub kifoza piersiowo-lędźwiowa 1
Zmniejszony wyprost w stawach łokciowych 1
3-5 cech dysmorficznych twarzoczaszki 1
Rozstępy skórne 1
Krótkowzroczność 1
Wypadanie płatka zastawki mitralnej 1

Jeżeli wynik oceny ogólnoustrojowej jest mniejszy niż 7 i/lub średnica aorty ma graniczną szerokość ( średnica Ao < 3cm), przy braku mutacji genu FBN1
sugeruje się używanie terminu „niespecyficzne zaburzenie tkanki łącznej” (non-specific connective tissue disorder) do czasu aż badanie echokardiograficzne
wykaże zwiększenie poszerzenia aorty (średnica Ao≥ 3 cm).

Jeżeli została zidentyfikowana mutacja, ale średnica Ao < 3 cm (bez poszerzenia aorty) powinien być używany termin „potencjalny Zespół Marfana”
do czasu spełnienia kryterium kardiologicznego.

Opis objawów oraz cech sprawdzające Zespół Marfana lub potencjalny Zespół Marfana.

Badanie wiotkosci stawów i testu kciuka polega na złożeniu palców tak, aby zakrywając kciuk pozostałymi palcami wystawał poza przykrywające go palce. Test pozwala określić elastyczność stawów i długość kości. 
U większości chorych Zespół Marfana można rozpoznać już u noworodka, który jest smukły i nie ma właściwego napięcia mięśniowego . W późniejszym okresie można stwierdzić, że dziecko niedowidzi, gdyż nie śledzi wzrokiem poruszających się przedmiotów.  Innym bardzo ważnym, często występującym i łatwym do wykrycia przez pediatrę objawem jest słyszalny, charakterystyczny szmer w sercu.  Czasami jednak wada serca ujawnia się dopiero u starszego dziecka, np. dwuletniego czy pięcioletniego (czasami jeszcze później), co też jest dla tego zespołu typowe. Dziecko rośnie szybciej od zdrowych rówieśników, jest bardzo smukłe i ma trudności w siadaniu, a potem szybkim bieganiu. Przyczyną tych problemów małego dziecka (do 3 lat) jest jego wiotki układ mięśniowy.

Czasem dziecko ma niebieskawe twardówki, ślini się nawet do czwartego roku życia z powodu wiotkości mięśni mimicznych twarzy. Palce dziecka są smukłe i zdarza się, że połówki ciała dziecka są asymetryczne np. jedna ręka jest grubsza i dłuższa od drugiej, albo jedna noga jest grubsza i dłuższa od drugiej). Ta asymetria ciała może być przyczyną bocznego skrzywienia kręgosłupa, który z przyczyn typowych dla zespołu Marfana jest słaby i wiotki. Mimo często bardzo słabego wzroku poziom umysłowy dziecka nie odbiega zwykle od normy. Z powodu słabości mięśni klatki piersiowej, a także skrzywienia bocznego kręgosłupa – zwłaszcza jeżeli jest duże – upośledzone jest oddychanie  dziecka. Dlatego też dzieci z zespołem Marfana często chorują na zapalenie oskrzeli, płuc, a wielu dorosłych cierpi na astmę .
W przypadku dorosłych diagnoza opiera się na obserwacji, badaniach klinicznych oraz wywiadzie rodzinnym.

Leczenie

Zespoł Marfana jest chorobą przewlekłą i nieuleczalną. Nie można jej leczyć farmakologicznie, choć w niektórych przypadkach dzięki beta - blokerom udaje się spowolnić poszerzanie aorty. Gdy jej średnica przekroczy 4 cm konieczna jest operacja. Osoby dotknięte zespołem powinny unikać wysiłku fizycznego, żeby nie obciążać stawów. Muszą nauczyć się kontrolować i wpływać na rytm serca. Pacjentom z zespołem Marfana zaleca się regularne badania echokardiologiczne serca i aorty, wykonywać kompleksowe badania układu oddechowego. Konieczne są również wizyty u ortopedy i okulisty.
W przypadku zespołu Marfana niezbędna jest rehabilitacja. Pozwala ona na wzmocnienie mięśni grzbietu i brzucha. Dzięki odpowiednim ćwiczeniom można również poprawić sprawność płuc. W obecnych czasach chorzy mogą dożyć późnej starości.

{rscomments off}